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NLRP3和pyrin炎性体的MTOC定位所发挥的双重激活和抑制作用

浏览次数:123发布日期:2020-09-30

典型炎性体是一种多组分蛋白复合物,通过活化caspase-1,在对感染和危险的免疫监控中发挥关键作用。活化的caspase-1裂解白细胞介素1(IL-1)和成孔蛋白gasdermin D,从而导致细胞因子成熟和细胞焦亡。核苷酸结合结构域、富含亮氨酸的重复序列和含热蛋白(pyrin)结构域的蛋白3(NLRP3)可被尼日利亚菌素nigericin)、细胞外ATP和尿酸单钠(MSU)晶体、明矾、二氧化硅和淀粉样蛋白等各种微粒激活,而pyrin炎性体可被艰难梭菌毒素B的Rho-葡糖基化活性所刺激。炎性体激活的一个重要特征是每个细胞形成单个超分子点状物(也称为斑点)。然而,这类点状物的位置和转运仍然是未知的。
 

       在一项新的研究中,为了破解巨噬细胞中炎性体组装和激活的部位和分子机制,来自美国哈佛医学院、波士顿儿童医院、密歇根大学、马萨诸塞大学、中国中南大学、挪威科技大学和德国波恩大学的研究人员通过细胞成像,辅以细胞和小鼠中的药物抑制和靶向剔除,可视化观察炎性体组装。

       这些研究人员发现NLRP3和pyrin炎性体在每个细胞的中心体中组装,中心体也被称为微管组织中心(MTOC),是caspase-1活化和IL-1β转化的主要场所。微管聚合、动力蛋白ATP酶和动力蛋白衔接蛋白---组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)---的药理学抑制剂,以及Hdac6的靶向剔除或敲降,都会损害这些炎性体的组装和激活。对Hdac6-/-巨噬细胞的重建表明HDAC6的泛素结合能力,而不是它的去乙酰化酶活性,是NLRP3和pyrin炎性体激活所必需的。
       在小鼠中,Hdac6的缺失可减少脂多糖和尿酸单钠诱导的炎症,其程度与直接抑制NLRP3相似,这表明HDAC6和微管逆向运输机制是NLRP3激活所必需的。相比之下,AIM2和NLRC4炎性体点状物并不定位在MTOC中,这些炎性体的激活不需要微管逆向运输。因此,这项研究揭示了NLRP3和pyrin炎性体的特异性激活机制。
       对于NLRP3炎性体而言,MTOC定位可能促进与定位于中心体的激酶NEK7的结合,从而增强炎性体组装。这些研究人员发现在Hdac6-/-巨噬细胞中,NLRP3在反面高尔基体网络(trans-Golgi network, TGN)中以小斑点的形式被捕获,TGN是以前公认的经多种NLRP3刺激物诱导后的常见NLRP3结合部位。
       这些数据表明,HDAC6介导的微管运输将NLRP3从TGN输送到MTOC。在MTOC形成的NLRP3炎性体与LC3b(一种自噬标志物物)共定位,而且自噬抑制剂可增强NLRP3诱导的IL-1β分泌。
       总之,这项研究揭示了HDAC6依赖性的NLRP3和pyrin炎性体组装与MTOC中的聚集体(aggresome)形成之间存在着意想不到的平行关系,所形成的聚集体可用于泛素化病理聚集物的自噬降解。NLRP3和pyrin炎性体的MTOC定位所发挥的双重激活和抑制作用可能是实现炎性体平衡调节的关键。

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